Biyolojik Roller

[Shegys]

HERAKLES Otomatik Avlı kalıcı sunucu. 19 Haziran'da açılıyor. Atius & Wizard güvencesiyle hemen kayıt ol, ön kayıt ödülleri aktif. HEMEN TIKLA!

Transkripsiyon faktörleri DNA'daki genetik bilgiyi okuyup yorumlayan protein gruplarından biridir. DNA'ya bağlanırlar ve gen transkripsiyonunun artması veya azalmasına yol açarlar. Bu bakımdan pekçok önemli hücresel süreçte hayatî bir konuma sahiptirler. Transkripsiyon faktörlerinin ilişkili olduğu bazı önemli fonksiyonlar aşağıdadır:

• Bazal transkripsiyon düzenlemesi - Ökaryotlarda transkripsiyonun gerçekleşmesi için "genel transkripsiyon faktörü" diye adlandırılan önemli bir transkripsiyon faktörü sınıfının üyeleri gereklidir. Bu faktörlerin çoğu doğrudan DNA'ya bağlı değildir, ama RNA polimeraz ile doğrudan etkileşirler. Bunların en önemlileri TFIIA, TFIIB, TFIID (ayrıca bakınız TATA bağlanma proteini), TFIIE, TFIIF ve TFIIH'dir.
• Gelişme - Çok hücreli canlıların gelişmesinde pekçok transkripsiyon faktörü rol oynar. Uyarılara tepki veren bu transkripsiyon faktörleri, ilgili genleri çalıştırırlar veya durdurarlar, bu da hücre morfolojisinde, hücre kaderi belirlenmesinde ve hücresel başkalaşımda gerekli olan değişiklikleri mümkün kılar. Örneğin, Hox transkripsiyon faktör ailesi sirke sineğinden insana kadar pek çok canlıda vücut biçiminin oluşması için önemlidir. Bir diğer örnek, insanlarda cinsiyetin belirlenmesinde rol oynayan SRY genidir.
• Hücreler arası sinyallere tepki - Hücreler, sinyal molekülleri salgılayarak birbirleriyle haberleşirler, bu moleküller alıcı hücrelerde sinyal silsileleri (ing. cascade) başlatır. Eğer sinyal, aıcı hücredeki genlerin ifadesinin değişmesini gerektiriyorsa sinyal silsilesinin akışaşağısında (ing. downstream) genelde bir transkripsiyon faktörü bulunur. Basit bir örnek olarak estrojen sinyallemesi verilebilir: estrojen, plasenta ve yumurtalık gibi dokular tarafından salgılanır, alıcı hücrenin hücre zarından geçip sitoplazmasındaki estrojen reseptörüne bağlanır; sonra estrojen reseptörü çekirdeğe gidip kendi DNA bağlanma yerine bağlanır, bu da ilgili genlerin transkripsiyon denetimini değiştirir.
• Çevreye tepki vermek - Transkripsiyon faktörleri çevresel uyaranların doğurduğu sinyal silsilelerinin ucunda da yer alabilirler. Buna örnekler, yüksek sıcaklıkta canlı kalmayı sağlayan ısı şoku faktörü (ing., heat shock factor; HSF), düşük oksijenli ortamda yaşamı sağlayan hipoksiya indüklenebilir faktör (ing.hypoxia inducible factor; HIF) ve hücre içindeki lipit seviyelerini düzenleyen sterol düzenleyici elemana bağlanıcı protein (ing., sterol regulatory element binding protein; SREBP) olarak sayılabilir.
• Hücre döngüsü kontrolü - Çoğu transkripsiyon faktörü, özellikle onkogen veya tümör bastırıcıları hücre döngüsünü düzenlerler, dolayısıyla bir hücrenin ne kadar büyeyeceğine ve ne zaman bölüneceğini belirler. Bunun bir örneği hücre büyümesi ve apoptozda önemli rol oynayan Myc oncogenidir.

Transkripsiyon Faktör Etkinliğinin Düzenlenmesi

Candida albicans'ta beyaz/opak geçişi kontrol eden transkripsiyon faktörlerinin birbirini denetimi. Ucu oklu cizgiler aktivasyonu, ucu kesik çizgiler ise baskılamaya karşılık gelir.
​

​

​

​

Biyolojik süreçlerin genelde birden çok kontrol ve düzenleme katmanı vardır. Bu, transkripsiyon faktörleri için de geçerlidir: bir gen ürününün miktarı transkripsiyon seviyesi tarafından belirlendiği gibi, transkripsiyon sürecinin kendi de denetime tâbidir. Aşağıda, bir transkripsiyon faktörünün denetlenme yollarının bazıları sıralanmıştır:

• Transkripsiyon faktör sentezi - Transkripsiyon faktörlerinin sentezinde bir gen RNA'ya çevriyazılır (ing. transcribe), RNA da proteine çevrilir. Bu adımların herbirinin denetimi bir transkripsiyon faktörünün seviyesine etki eder. Transkripsiyon faktörleri kendi kendilerini de denetleyebilirler. Örneğin, transkripsiyon faktörünün kendi represörü olması bir geri besleme döngüsü meydana getirir; transkripsiyon faktörü kendi geninin promotörüne bağlanarak kendi üretimini aşağı ayarlar (ing. downregulate), böylece transkripsiyon faktörünün hücre içindeki seviyesi düşük kalmış olur.
• Çekirdeğe taşınma - Ökaryotlarda transkripsiyon faktörleri (çoğu protein gibi) çekirdekte okunur amd sonra sitoplazmaya taşınır, oysa işlev yerleri çekirdektir. Çekirdekte aktif olan proteinler çekirdeğe gitmelerini sağlayan bir çekirdek lokalizasyon sinyaline sahiptirler ama transkripsiyon faktörleri durumunda bu lokalizasyon otomatik olmaz, bu süreç onların denetiminin önemli bir noktasıdır. Çekirdek reseptörleri gibi bazı transkripsiyon faktörleri sitoplazmadan çekirdeğe geçebilmek için önce bir liganda bağlanmak zorundadırlar.
• Kimyasal modifikasyon veya ligand bağlanması ile etkinleşme - Ligandlar bir transkripsiyon faktörünün nerede bulunduğunu belirlemekten başka, onun etkin halde olmasını ve DNA'ya veya başka kofaktörlere bağlanabilir olmasına da etki ederler. Transkripsiyon faktörünün kimyasal değişimi de onu etkinleştirebilir. Örneğin, STATfosforile olmaları gerekir proteinleri gibi transkripsiyon faktörlerinin DNA'ya bağlanmaları için .
• DNA bağlanma yerinin erişilebilirliği - Ökaryotlarda aktif olarak çevriyazılmayan genler heterokromatinde yer alır. Heterokromatin, kromozomun tıkız (kompakt) olduğu bölgeleridir; bu bölgelerde DNA'nın histonlara sıkıca sarılmasıyla oluşan kromatin iplikçikleri vardır. Bu sıkışıklık yüzünden heterokromatindeki DNA'ya çoğu transkripsyon faktörü tafarından erişilemez. Transkripsyon faktörünün DNA'ya bağlanabilmesi için heterokromatinin histon değişimleri (modifikasyonları) yoluyla daha gevşek yapılı olan ökromatine dönüştürülmesi gerekir. Bir transkripsiyon faktörünün DNA'ya bağlanamamasının bir nedeni de bağlanma yerinin başka bir transkripsyon faktörü tarafında işgal edilmiş olmasıdır. Bir genin denetiminde iki transkripsiyon faktörü (bir aktivatör ve bir represör) bu şekilde birbirine zıtlık yaratabilirler.
• Bir kompleksin oluşumu için gereken diğer kofaktörler veya transkripsiyon faktörleri - Çoğu transkripsiyon faktörü tek başına çalışmaz. Genelde transkripsiyonun olması için birkaç transkripsiyon faktörünün DNA düzenleyici dizilerine bağlanması gerekir. Bu transkripsiyon faktörleri de ardından transkripsiyon kofaktörlerini seferber ederek başlama öncesi kopmpleks ve RNA polimerazın bağlanmasını sağlarlar. Dolayısıyla tek bir transkripsyon faktörünün transkripsiyonu başlatabilmesi için bu diğer proteinlerin hepsinin yerinde olması ve transkripsiyon faktörünün kendisin de onlara bağlanabilecek bir durumda olması gerekir.

Yapı

Ökaryotik transkripsiyon başlangıcının basit bir modeli
​

​

​

​

1. Transkripsiyon başma noktası.
2. RNA polimeraz ve genel transkripsiyon faktörlerinin bulunduğu TATA kutusu.
3. Bir aktivatör proteinin bağlı olduğu hızlandırıcı (ing. enhancer) dizi.
​

Transkripsiyon faktörlerinin yapıları modülerdir:

• DNA bağlanma bölgesi (DBB) düzenlenen genin bitişiğindeki promotör bölgesindeki, veya daha uzağındaki hızlandırıcı (ing. enhancer) DNA dizilerine bağlanır.
• Trans-aktivasyon bölgesi (TAB) transkripsiyon eşdüzenleyici (co-regulator) başka proteinler için bağlanma yerlerine sahiptir.
• Bazen bulunan bir sinyal algılama bölgesi, örneğin bir ligand bağlanma bölgesi, moleküler sinyalleri algılayıp transkripsiyon kompleksinin geri kalanına ileterek genin aşağı veya yukarı ayarlamasını yapar. Bazen DNA bağlanma bölgesi ve sinyal algılama bölgesi, transkripsiyon kompleksini oluşturan faklı proteinlerde yer alırlar.

DNA Bağlanma Proteinleri
Transkripsiyon faktörleri çoğu zaman DNA bağlanma bölgelerindeki benzerliğe göre sınıflandırılırlar. DNA'ya bağlanan başlıca transkripsiyon faktörü/DNA bağlanma bölgesi sınıfları aşağıda listelenmiştir:

• Lambda repressörü-gibi (SCOP 47413) (Şablon:InterPro)
• (SCOP 46894) İki parçalı tepki düzenleyicilerinin (ing. bipartite response regulators) C-uç efektör bölgesi (Şablon:InterPro)
• Serum tepki faktörü (ing. serum response factor; srf)-gibi (SCOP 55455) (Şablon:InterPro)
• Bazik-sarmal-halka-sarmal (SCOP 47460) (Şablon:InterPro)
• GCC kutusu (SCOP 54175)
• Zn2/Cys6 (SCOP 57701)
• winged helix (SCOP 46785)
• Zn2/Cys8 çekirdek reseptorü çinko parmağı (SCOP 57716)
• homeobölge proteinleri - Başka transkripsiyon faktörlerinin promotörlerinde yer alan homeokutuları DNA dizilerine bağlanırlar. Homeobölgeli (homeodomain) proteinler gelişimin denetlenmesinde önemli rol oynarlar. (SCOP 46689)
• Çoklu bölgeli Cys2His2 çinko parmaklılar (SCOP 57667) (Şablon:InterPro)
• bazik-lösin fermuarlı (ing. basic leucine zipper, bZIP) proteinler (SCOP 57959)

Daha çok ayrıntı için Transkripsiyon faktör sınıfları listesi'ne bakınız.
Transkripsiyon denetiminde önemli rol oynayan başka proteinler de vardır ama bunlar DNA'ya bağlanmadıkları için transkripsiyon faktörü olarak sayılmazlar. Örneğin, koaktivatörler, kromatin biçimlendiriciler, histon asetilazlar ve deasetilazlar, kinazlar ve metilazlar.

Transkripsiyon Faktörü Bağlanma Yerleri
Transkripsyon faktörleri kendilerine has nükleotit dizilerinde DNA'ya bağlanırlar. Bu bağlanma yerleri ile etkileşirken kimyasal olarak hidrojen bağları ve Van der Waals bağları kullanırlar. Bir bağlanma yerindeki bu etkileşimlerden bazıları diğerlerinden daha zayıftır. Bu yüzden transkripsyon faktörleri tek bir diziye değil, birbiriyle yakın ilişkili bir grup, her biriyle farklı güçte olmak üzere, diziye bağlanabilirler.
Örneğin, TATA bağlanma proteininin (TBP) konsensus bağlanma dizisi

TATAAAA
​

olmakla beraber TBP transkripsiyon faktörü buna benzer olan

TATATAT veya TATATAA
​

dizilerine de bağlanabilir.
Transkripsiyon faktörleri benzer dizilere bağlanabildikleri ve bunların kısa diziler olduğu için, yeterince uzun bir DNA zincirinde bir bağlanma yeri tesadüfen de bulunabilir. Buna rağmen bir transkripsiyon faktörü genomda bulunan kendisiyle uyumlu her bağlanma yerine bağlanmaz, çünkü DNA'ya erişilebilirlik ve kendisi için gerekli kofaktörlerin mevcudiyeti sınırlamalar getirir. Bu yüzden bir transkripsiyon faktörünün bağlanma yerini bilmek, bir canlı hücrede onun gerçekten nereye bağlandığını öngörmeye yetmez.