Red Dead Redemption 2, sert ovalarda Hollandalı van der Linde çetesi ile haksız bir soygundan sonra dağlara kaçmaları ile başlıyor. Çetenin bazı üyeleri ölü veya kayıptır ve hala grupla birlikte olanlar kar fırtınası koşullarında sığınak bulmaya çalışırlar.
Ana karakter Arthur Morgan, grubun terk edilmiş eski bir maden kampına geçici olarak sığınmasına yardımcı olmaya çalışır. Yol boyunca, Blackwater'daki soygundan sonra ayrılan çetenin bir üyesi olan John Marston'u kurtarır.
Ekip, bir O'Driscoll sığınağına (rakip çete) rastlar ve onlarla uğraştıktan sonra planlanan bir tren soygunu planlarını keşfeder. Çeteye katılmaya karar veren yeni bir dul Sadie Adler'ı kurtarır. Kendi adını taşıyan çetenin lideri Dutch, bunun yerine bu soygun planlarını üstlenmeye karar verir.
Tren, güçlü ve zengin bir işletme sahibi olan Leviticus Cornwall'a ait özel bir trendir. Soygun başarılı olur, ancak Dutch, Arthur ve çetenin geri kalanı, Cornwall'un soymak için fazla nazik olmadığını anlayacaktır. Cornwall daha sonra Hollandalı çeteyi ele geçirmek için ünlü Pinkerton Dedektiflik Bürosunu görevlendirecek.
Arthur, Dutch ve çetenin geri kalanı, Valentine adında küçük bir kasabanın yakınına huzur içinde yerleşmeye çalışır. Dutch bir sonraki hamlesine karar verene kadar Arthur, çeteye yardım etmek için elinden geleni yapar. Av gezilerine çıkar, Micah ve Sean'ı asılmaktan kurtarır, John'la başka bir tren soygunu başlatır ve kasanın dolu kalmasına yardımcı olmak için bir miktar borç alır.
Ajan Miller liderliğindeki Pinkerton Dedektif Ajansı bunu anlar ve Arthur'u çetedeki kardeşlerine karşı döndürmeye çalışır. Arthur bunu reddeder ancak çete bir banka soygunundan sonra şanslarını çok zorlamaya başlar. Bu, Valentine üzerinde çok fazla kanun bırakan bir çatışmaya neden olur ve grup tekrar harekete geçmek zorunda kalır.
Bu sefer Rodos kasabası yakınlarında güneye giderler. Rodos, bir kan davasının ortasında olan iki önde gelen aile, Griler ve Braithwaites'in hakimiyetindedir. Bir veya iki ailenin kasabada altın sakladığına dair uzun süredir söylentiler vardır. Hollandalı oyuncu hala kendisinin ve diğerlerinin kalıcı olarak emekli olmasına izin verecek büyük bir skor arıyor, denemeye ve bulmaya karar veriyor.
Dutch'ın en eski arkadaşı ve en güvenilir danışmanı olan Hosea, Hollandalıların birbirine düşürme planının geliştirmesine yardımcı oluyor. Savaşları doruk noktasına ulaştığında bu kan davasının her iki tarafıda ısınmaya ve altınla kaçmaya çalışacaklar. Arthur bir suç ortağıdır ve ikisi arasındaki gerilimi artırmak için her iki tarafın da birbirine saldırmasına yardımcı olur.
Bir süredir iyi gidiyor gibi görünse bile, Arthur ve Dutch bunu milletvekili olarak bile yaptı. Ancak, tüm zaman boyunca oynayanların onlar olduğu ortaya çıktı.
Griler, çetenin önde gelen üyelerinden Sean'ın öldürülmesiyle sonuçlanan bir tuzak kurar ve bunun ortasında John'un oğlu Jack Marston, Braithwaite aile reisi Catherine Braithwaite tarafından kaçırılır.
Arthur ve çetesi, kasabadaki Grileri, tarlalarında Braithwaite'leri yener, ancak Jack gitmiştir. Catherine Braithwaite, Jack'i sonunda onun için malikanesine geleceklerini bilerek Saint Denis'e taşınır. Hepsi Jack'i kurtarmayı ve Pinkerton'lardan kaçmaya devam etmeyi planlarken, Saint Denis'e daha yakın yeni bir yere taşınırlar.
