- Katılım
- 7 Ağu 2012
- Konular
- 7,451
- Mesajlar
- 16,354
- Çözüm
- 5
- Reaksiyon Skoru
- 627
- Altın Konu
- 0
- TM Yaşı
- 13 Yıl 10 Ay 15 Gün
- Başarım Puanı
- 385
- MmoLira
- -82
- DevLira
- 0
HERAKLES Otomatik Avlı kalıcı sunucu. 19 Haziran'da açılıyor. Atius & Wizard güvencesiyle hemen kayıt ol, ön kayıt ödülleri aktif. HEMEN TIKLA!
Yapısal ve fonksiyonel olarak dört ayrı grup steroid hormon vardır. Androjenler (C19), östrojenler (C18), progestinler (C21), ve kortikosteroidler (C21). Hepsi de mezoderm kaynaklı hücrelerde kolesterolden sentezlenirler ve en az bir polipeptit hormon tarafından regüle edilirler. Kolesterol çoğunlukla dolaşımdaki LDLden sağlanır, ancak bütün steroidojenik hücreler de novo kolesterol sentezi yapabilirler. Bazı steroidojenik dokular diğer dokulardan kaynaklanan steroid ara bileşiklerini de kullanabilirler.
Steroid hormon sentezi kolesterolün pregnenolona çevrilmesiyle başlar. Burada rol alan üç ayrı enzim vardır ve bunlara topluca kolesterol yan zincirini kıran enzimi (cholesterol side chain cleavage enzyme), P450scc denir. Bu mitokondriyal enzim P450ye gereksinim duyar ve bütün steroid üreten hücrelerde bulunur; ancak karaciğer ve yağ dokusu gibi steroidleri modifiye eden dokularda bulunmaz. Hormonal olarak inert bir molekül olan pregnenolondan steroid hormon sentezlenebilmesi için gerekli enzimlerin o dokuda bulunması gerekir; dolayısıyla doku özgüllüğünü belirleyen sentez enzimlerinin olup olmamasıdır.
Steroid Hormonların Biyosentezinde Rol Alan Enzimlerin Sınıflandırılması
Steroid Hormonların Metabolizması
Steroidler başlıca karaciğerde metabolize olur. Böbrekler ve GİS de bazı metabolik transformasyonları gerçekleştirebilir.
Bu hormonların ve metabolitlerinin sülfürik asit veya glukuronik asitle konjugasyonu, idrarla atılmalarındaki en etkili metabolik olaydır. Hemen hemen tüm steroid metabolitleri suda çözünebilen glukuronid veya sülfatlar olarak atılırlar.
Adrenal Kortikosteroidler
Adrenal korteks bezin % 80ini oluşturur, mezoderm kökenlidir ve steroid hormonları üretir. Erişkinde adrenal korteks histolojik olarak üç zona ayrılır: dışta zona glomerulosa, ortada zona fasciculata ve içte zona reticularis. Her üç zon da steroid üretir. Normal koşullarda majör ürün kortikosteroidlerdir.
-Mineralokortikoidler: Sodyum ve potasyum düzeylerini düzenlerler (200 mg/gün).
-Glukokortikoidler: Karbohidrat metabolizmasını düzenlerler (25 mg/gün).
Majör mineralokortikoid aldosterondur ve en çok zona glomerulosada üretilir. Majör glukokortikoid ise kortizoldür (veya hidrokortizon) ve en çok zona fasciculatada, ikinci olarak ta zona reticulariste üretilir.
Kortikosteroidlerin Sentezi
Steroidogenez için gerekli enzimler mitokondride ve ERda bulunur. İlk reaksiyon, yani kolesterolden pregnenolon oluşumu hız kısıtlayıcı basamaktır.
Kortikosteroid Salgısının Düzenlenmesi
Aldosteron Salgısı: Fizyolojik koşullarda aldosteron salgısının iki düzenleyicisi vardır: 1) Ekstraselüler potasyum konsantrasyonu ([K+ECF]), 2) Renin-anjiotensin sistemi.
Kortizol Salgısı: Kortizol salgısının esas düzenleyicisi ACTHdır ve bunu da CRH ve dolaşımdaki serbest kortizol düzenler.
Kortikosteroidlerin Metabolizması
Aldosteron ve kortizol dolaşımda protein-bağlı olarak bulunurlar ve dağılımları farklıdır. Aldosteronun yarı ömrü yaklaşık 30 dak., kortizolünki ise yaklaşık 10 saattir. Her ikisi de esas olarak karaciğerde metabolize olurlar. Suda çözünebilen konjugatlar böbreklerden atılır.
Androjenlerin Sentezi
Başlıca androjen olan testosteron testislerdeki interstisyel hücreler (Leydig hücreleri) tarafından sentezlenir. Bazı hedef dokularda (deri ve prostat) testosteron, 5a-redüktaz ile dihidrotestosterona (DHT) dönüştürülür ve bu daha potent bir androjendir.
Androjenlerin Metabolizması
Serbest testosteron esas olarak karaciğerde metabolize olur. Sulfatlanmış ve glukuronidlenmiş şekilde 17-ketosteroidlerin atılması, testiküler hormon üretiminin göstergesidir.
Östrojenlerin Sentezi ve Metabolizması
Östrojenler 18 karbonlu steroidlerdir ve androjenlerden 10. karbondaki metil grubunun eksik olmasıyla ayrılırlar. Diğer doğal steroidlerden farklı olarak A halkası aromatiktir. Östradiol başlıca yumurtalıklardaki granulosa hücrelerinde sentezlenir.
Östrojenler karaciğerde metabolize olur. Sulfatlanmış veya glukuronidlenmiş şekilleri idrarla atılır.
Progestinlerin Sentezi
Yırtılan folikülden oluşan corpus luteum tarafından sentezlenirler. Ayrıca progesteron adrenal kortekste 19 ve 21 karbonlu kortikosteroidlerin prekürsörüdür.
STEROİD HORMONLARIN ETKİ MEKANİZMASI: NÜKLEER RESEPTÖRLER
Nükleer reseptörler, steroid hormon reseptörlerini de içine alan çok üyeli bir reseptör grubudur. Reseptörler ligandlarına göre isimlendirilir ve buna uygun şekilde isimleri kısaltılarak kullanılır:
Glukokortikoid Reseptörü GR, Mineralokortikoid Reseptörü MR, Progesteron Reseptörü PR, Androjen Reseptörü AR, Östrojen Reseptörü ER, Tiroid Hormonu Reseptörü T3R, D Vitamini Reseptörü VDR, Retinoik Asit Reseptörü RAR.
Bu reseptörler DNAdaki bazı özel dizilere bağlanabilen ve bu yolla transkripsiyonun hızını değiştirebilen transkripsiyon faktörleridir. Reseptörlerinortak modüler bir yapıları vardır. Her nükleer reseptör A, B, C, D, E, F olarak adlandırılan altı bölgeden oluşur. C bölgesi DNAya bağlanmaktan sorumlu olan ve reseptörler arasında en yüksek homoloji gösteren bölgedir. Reseptörün ikinci önemli bölgesi ligandın bağlanmasından sorumlu olan E bölgesidir. Yaklaşık 250 amino asitten oluşan bu bölge benzer ligandları olan reseptörler arasında (örneğin GR, MR, PR ve AR) nispeten yüksek homoloji gösterir. Bu bölge ayrıca ligand-bağımlı transaktivasyondan sorumludur.
Reseptörün agonist liganda bağlı olduğu durumdaki konformasyonu koaktivatör adı verilen bazı proteinlerle kompleks yapmasını sağlar. Koaktivatörlerin intrensek bir histon asetil transferaz aktivitesi vardır ve bu yolla kromatin yapısındaki histonların asetillenmesi, DNA ile histonlar arasındaki iyonik etkileşimi bozarak kompakt kromatin yapısının gevşeyip çözülmesine sebep olmaktadır. Bu yapı, RNA polimeraz IInin DNAya sıkıca yerleşip transkripsiyonu başlatmasına olanak vermektedir. Reseptöre antagonist bir ligand bağlı olduğunda (bazı reseptörler için herhangi bir ligand bağlı olmadığı durumda bile) ise korepresör adı verilen proteinler reseptörle kompleks yapar. Bu kompleksin içinde histon deasetilaz enzimleri de bulunur. Histon deasetilazların etkisi ile asetil grupları uzaklaştırılan histonlar tekrar pozitif yüklerini kazanır ve DNA ile sıkı etkileşime girerler. Böylece kromatin kompakt hale gelir ve transkripsiyon önlenmiş olur.
Reseptörler DNA üzerinde spesifik dizilere bağlanırlar. Bunlara hormona yanıt elemanı adı verilir (Hormone Responsive Element, HRE). Bunlar da aynı reseptörler gibi isimlendirilirler: GRE, MRE, PRE, ARE, ERE, T3RE, VDRE, RARE.
Nükleer reseptörlerin farklı ligandlarla, birbirleriyle ve başka proteinlerle etkileşmeleri sonucu çok çeşitli cevaplar oluşabilmektedir. Yani bir nükleer reseptörün yanıt elemanına bağlanması her zaman yapısal genin transkripsiyonunun artmasıyla sonuçlanmaz. Bazen transkripsiyonun baskılanması da söz konusudur. Bu tip üst düzey kontrol ökaryotlara özgüdür ve hem gelişim-farklılaşma süreci için, hem de farklı dokulara ait hücrelerdeki özgül protein ekspresyonunun sürdürülebilmesi için mutlak gereklidir
.
Steroid hormon sentezi kolesterolün pregnenolona çevrilmesiyle başlar. Burada rol alan üç ayrı enzim vardır ve bunlara topluca kolesterol yan zincirini kıran enzimi (cholesterol side chain cleavage enzyme), P450scc denir. Bu mitokondriyal enzim P450ye gereksinim duyar ve bütün steroid üreten hücrelerde bulunur; ancak karaciğer ve yağ dokusu gibi steroidleri modifiye eden dokularda bulunmaz. Hormonal olarak inert bir molekül olan pregnenolondan steroid hormon sentezlenebilmesi için gerekli enzimlerin o dokuda bulunması gerekir; dolayısıyla doku özgüllüğünü belirleyen sentez enzimlerinin olup olmamasıdır.
Steroid Hormonların Biyosentezinde Rol Alan Enzimlerin Sınıflandırılması
- Hidroksilazlar
- Liyazlar
- Dehidrogenazlar
- İzomerazlar
Steroid Hormonların Metabolizması
Steroidler başlıca karaciğerde metabolize olur. Böbrekler ve GİS de bazı metabolik transformasyonları gerçekleştirebilir.
Bu hormonların ve metabolitlerinin sülfürik asit veya glukuronik asitle konjugasyonu, idrarla atılmalarındaki en etkili metabolik olaydır. Hemen hemen tüm steroid metabolitleri suda çözünebilen glukuronid veya sülfatlar olarak atılırlar.
Adrenal Kortikosteroidler
Adrenal korteks bezin % 80ini oluşturur, mezoderm kökenlidir ve steroid hormonları üretir. Erişkinde adrenal korteks histolojik olarak üç zona ayrılır: dışta zona glomerulosa, ortada zona fasciculata ve içte zona reticularis. Her üç zon da steroid üretir. Normal koşullarda majör ürün kortikosteroidlerdir.
-Mineralokortikoidler: Sodyum ve potasyum düzeylerini düzenlerler (200 mg/gün).
-Glukokortikoidler: Karbohidrat metabolizmasını düzenlerler (25 mg/gün).
Majör mineralokortikoid aldosterondur ve en çok zona glomerulosada üretilir. Majör glukokortikoid ise kortizoldür (veya hidrokortizon) ve en çok zona fasciculatada, ikinci olarak ta zona reticulariste üretilir.
Kortikosteroidlerin Sentezi
Steroidogenez için gerekli enzimler mitokondride ve ERda bulunur. İlk reaksiyon, yani kolesterolden pregnenolon oluşumu hız kısıtlayıcı basamaktır.
Kortikosteroid Salgısının Düzenlenmesi
Aldosteron Salgısı: Fizyolojik koşullarda aldosteron salgısının iki düzenleyicisi vardır: 1) Ekstraselüler potasyum konsantrasyonu ([K+ECF]), 2) Renin-anjiotensin sistemi.
Kortizol Salgısı: Kortizol salgısının esas düzenleyicisi ACTHdır ve bunu da CRH ve dolaşımdaki serbest kortizol düzenler.
Kortikosteroidlerin Metabolizması
Aldosteron ve kortizol dolaşımda protein-bağlı olarak bulunurlar ve dağılımları farklıdır. Aldosteronun yarı ömrü yaklaşık 30 dak., kortizolünki ise yaklaşık 10 saattir. Her ikisi de esas olarak karaciğerde metabolize olurlar. Suda çözünebilen konjugatlar böbreklerden atılır.
Androjenlerin Sentezi
Başlıca androjen olan testosteron testislerdeki interstisyel hücreler (Leydig hücreleri) tarafından sentezlenir. Bazı hedef dokularda (deri ve prostat) testosteron, 5a-redüktaz ile dihidrotestosterona (DHT) dönüştürülür ve bu daha potent bir androjendir.
Androjenlerin Metabolizması
Serbest testosteron esas olarak karaciğerde metabolize olur. Sulfatlanmış ve glukuronidlenmiş şekilde 17-ketosteroidlerin atılması, testiküler hormon üretiminin göstergesidir.
Östrojenlerin Sentezi ve Metabolizması
Östrojenler 18 karbonlu steroidlerdir ve androjenlerden 10. karbondaki metil grubunun eksik olmasıyla ayrılırlar. Diğer doğal steroidlerden farklı olarak A halkası aromatiktir. Östradiol başlıca yumurtalıklardaki granulosa hücrelerinde sentezlenir.
Östrojenler karaciğerde metabolize olur. Sulfatlanmış veya glukuronidlenmiş şekilleri idrarla atılır.
Progestinlerin Sentezi
Yırtılan folikülden oluşan corpus luteum tarafından sentezlenirler. Ayrıca progesteron adrenal kortekste 19 ve 21 karbonlu kortikosteroidlerin prekürsörüdür.
STEROİD HORMONLARIN ETKİ MEKANİZMASI: NÜKLEER RESEPTÖRLER
Nükleer reseptörler, steroid hormon reseptörlerini de içine alan çok üyeli bir reseptör grubudur. Reseptörler ligandlarına göre isimlendirilir ve buna uygun şekilde isimleri kısaltılarak kullanılır:
Glukokortikoid Reseptörü GR, Mineralokortikoid Reseptörü MR, Progesteron Reseptörü PR, Androjen Reseptörü AR, Östrojen Reseptörü ER, Tiroid Hormonu Reseptörü T3R, D Vitamini Reseptörü VDR, Retinoik Asit Reseptörü RAR.
Bu reseptörler DNAdaki bazı özel dizilere bağlanabilen ve bu yolla transkripsiyonun hızını değiştirebilen transkripsiyon faktörleridir. Reseptörlerinortak modüler bir yapıları vardır. Her nükleer reseptör A, B, C, D, E, F olarak adlandırılan altı bölgeden oluşur. C bölgesi DNAya bağlanmaktan sorumlu olan ve reseptörler arasında en yüksek homoloji gösteren bölgedir. Reseptörün ikinci önemli bölgesi ligandın bağlanmasından sorumlu olan E bölgesidir. Yaklaşık 250 amino asitten oluşan bu bölge benzer ligandları olan reseptörler arasında (örneğin GR, MR, PR ve AR) nispeten yüksek homoloji gösterir. Bu bölge ayrıca ligand-bağımlı transaktivasyondan sorumludur.
Reseptörün agonist liganda bağlı olduğu durumdaki konformasyonu koaktivatör adı verilen bazı proteinlerle kompleks yapmasını sağlar. Koaktivatörlerin intrensek bir histon asetil transferaz aktivitesi vardır ve bu yolla kromatin yapısındaki histonların asetillenmesi, DNA ile histonlar arasındaki iyonik etkileşimi bozarak kompakt kromatin yapısının gevşeyip çözülmesine sebep olmaktadır. Bu yapı, RNA polimeraz IInin DNAya sıkıca yerleşip transkripsiyonu başlatmasına olanak vermektedir. Reseptöre antagonist bir ligand bağlı olduğunda (bazı reseptörler için herhangi bir ligand bağlı olmadığı durumda bile) ise korepresör adı verilen proteinler reseptörle kompleks yapar. Bu kompleksin içinde histon deasetilaz enzimleri de bulunur. Histon deasetilazların etkisi ile asetil grupları uzaklaştırılan histonlar tekrar pozitif yüklerini kazanır ve DNA ile sıkı etkileşime girerler. Böylece kromatin kompakt hale gelir ve transkripsiyon önlenmiş olur.
Reseptörler DNA üzerinde spesifik dizilere bağlanırlar. Bunlara hormona yanıt elemanı adı verilir (Hormone Responsive Element, HRE). Bunlar da aynı reseptörler gibi isimlendirilirler: GRE, MRE, PRE, ARE, ERE, T3RE, VDRE, RARE.
Nükleer reseptörlerin farklı ligandlarla, birbirleriyle ve başka proteinlerle etkileşmeleri sonucu çok çeşitli cevaplar oluşabilmektedir. Yani bir nükleer reseptörün yanıt elemanına bağlanması her zaman yapısal genin transkripsiyonunun artmasıyla sonuçlanmaz. Bazen transkripsiyonun baskılanması da söz konusudur. Bu tip üst düzey kontrol ökaryotlara özgüdür ve hem gelişim-farklılaşma süreci için, hem de farklı dokulara ait hücrelerdeki özgül protein ekspresyonunun sürdürülebilmesi için mutlak gereklidir
.
